Dr. Papakostas G
Journal of Clinical Psychiatry 70(Supl. 6) 2009
Introducción
Los antidepresivos (AD) presentan limitaciones en cuanto a su eficacia, seguridad y tolerabilidad en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). El objetivo de la terapia instaurada, independientemente del fármaco elegido, es la remisión del episodio depresivo, seguida de la resolución de los síntomas depresivos residuales. En comparación con los pacientes que alcanzan una remisión completa, aquellos con síntomas residuales tienen mayor riesgo de recaídas y recurrencias, mayor cantidad de episodios depresivos crónicos, menor intervalo entre los episodios y problemas en el ámbito laboral y en las relaciones interpersonales. Asimismo, la presencia o persistencia de un episodio depresivo mayor se ha asociado con aumento de la morbilidad y la mortalidad.
Evaluación de la respuesta parcial y la ausencia de respuesta al tratamiento con AD
El médico debe realizar una revaluación diagnóstica, intentando comprobar si se trata de una recaída de la enfermedad o de resistencia al tratamiento, si existe escasa adhesión a la farmacoterapia o si el TDM se acompaña de síntomas psicóticos. Deberá asimismo revaluar la presencia de posibles comorbilidades psiquiátricas, como el abuso de sustancias y los trastornos de ansiedad o de alimentación. Por último, se deberá tener en cuenta que ciertos trastornos clínicos asociados, como la enfermedad cardiovascular o la presencia de dolor crónico, pueden impedir la adecuada respuesta al tratamiento en los pacientes con depresión.
Estrategias terapéuticas en la depresión resistente a los AD
Existen 4 estrategias posibles para el tratamiento de los pacientes que han respondido en forma insuficiente a la terapia con un AD de primera línea: aumentar la dosis del AD, cambiar el AD por otro, potenciar el tratamiento con una droga distinta de los AD y, por último, combinar el primer AD utilizado con otro AD. Todas las estrategias mencionadas presentan ventajas y desventajas, por lo que la decisión debe basarse en varios factores como la eficacia, la seguridad, la tolerabilidad, los antecedentes relacionados con los tratamientos previos y las preferencias del paciente.
Estrategias de cambio
La mayoría de los datos disponibles sobre la eficacia del cambio de AD se basan en el uso de moléculas más nuevas. Dos estudios aleatorizados y a doble ciego evaluaron el cambio de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) por venlafaxina o bien por otro ISRS. Uno de ellos permitió comprobar que las tasas de respuesta y remisión fueron significativamente mayores en el grupo que recibió venlafaxina en comparación con el otro grupo tratado con paroxetina. El segundo estudio no encontró diferencias estadísticamente significativas en la evolución de los síntomas depresivos al comparar un grupo de individuos que recibió venlafaxina y otro que recibió citalopram. Adicionalmente, un grupo de investigadores no informó diferencias en las tasas de remisión de un grupo de pacientes a los que se les cambió el tratamiento con un ISRS por mirtazapina en comparación con un grupo al que se le administró sertralina.
Uno de los estudios que incluyó mayor número de pacientes llevado a cabo en el ámbito de la psiquiatría es el Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D). En el contexto de ese estudio se comparó el cambio de tratamiento de citalopram a bupropión, venlafaxina o sertralina en pacientes que continuaban con síntomas depresivos luego del tratamiento con citalopram. Los investigadores no encontraron diferencias en la eficacia o la tolerabilidad entre los grupos. Un metanálisis de los trabajos mencionados halló una diferencia pequeña pero estadísticamente significativa al comparar la tasa de remisión en los pacientes a los que se les cambió un ISRS por un AD distinto de los ISRS en comparación con los que recibieron un segundo ISRS.
Dos estudios con diseño cruzado que evaluaron el cambio de imipramina (un AD tricíclico) por fenelzina (un inhibidor de la monoaminooxidasa [IMAO]), y viceversa, demostraron mejores resultados con el cambio de imipramina por el IMAO en los pacientes que no respondían al tratamiento inicial. Asimismo, en un estudio diferente se demostró la ventaja del cambio de imipramina por sertralina, que además resultó mejor tolerada.
En el nivel 3 del estudio STAR*D se comparó el cambio por mirtazapina o por nortriptilina en sujetos que no respondieron antes a dos tratamientos diferentes. No se encontraron diferencias significativas en las tasas de respuesta, remisión o tolerabilidad al comparar ambos esquemas. En el nivel 4, se comparó el cambio del AD en uso por tranilcipromina frente al cambio por la combinación de venlafaxina con mirtazapina. Los resultados fueron favorables para esta última combinación únicamente en términos de tolerabilidad.
Estrategias de potenciación
Antipsicóticos atípicos. La estrategia de potenciación en el tratamiento del TDM resistente a la terapia antidepresiva habitual avalada por mayor número de estudios es el uso de antipsicóticos atípicos como terapia adyuvante. Un metanálisis que incluyó al menos 10 estudios aleatorizados y a doble ciego sobre el uso de olanzapina, risperidona y quetiapina halló que estos agentes fueron más eficaces que el placebo como terapia adyuvante para la resolución de los síntomas depresivos. Sin embargo, resultaron peor tolerados que el placebo. Tres estudios determinaron que el tratamiento potenciado con aripiprazol en pacientes que recibían fluoxetina, sertralina, paroxetina, escitalopram y venlafaxina redundó en mayores tasas de remisión que el placebo, mientras que las tasas de interrupción debidas a efectos adversos fueron muy bajas (menos del 10% de la muestra total). El aripiprazol fue aprobado por la Food and Drug Administration en 2008 como terapia de potenciación de los AD para pacientes con TDM resistente.
Litio. El uso de litio como potenciador también fue evaluado extensamente. Tres estudios informaron su superioridad sobre el placebo cuando fue añadido a la terapia con antidepresivos tricíclicos (ATC); 4 estudios distintos, por otro lado, encontraron una equivalencia en la eficacia antidepresiva al comparar los dos grupos. Si bien los estudios que evaluaron el efecto del litio fueron de corta duración, un metanálisis informó su superioridad como estrategia potenciadora para pacientes que no responden a los AD.
Pindolol. Aunque existen datos que sugieren que su uso concomitante podría acelerar la respuesta a la terapia antidepresiva estándar, existen pocas pruebas sobre su utilidad en casos de pacientes que no responden a los AD.
Acidos grasos omega 3. Los resultados de estudios aleatorizados y a doble ciego indican que los ácidos grasos omega 3 esenciales (ácido icosapentaenoico y ácido docosahexaenoico) serían útiles como terapia adyuvante de los AD en pacientes con TDM resistente al tratamiento convencional. Una de las desventajas es que la dosis óptima no ha sido establecida y, por otro lado, es un tratamiento costoso.
Triiodotironina (T3). Se estudió su uso como adyuvante de los ATC. Dos investigaciones informaron que sería superior al placebo y una no encontró diferencias. Un metanálisis no verificó ventajas en su utilización para la resolución de los síntomas depresivos. En el nivel 3 del estudio STAR*D se comparó el uso de litio con el de T3 como terapia adyuvante a los AD en pacientes que no tuvieron respuesta adecuada a por lo menos dos AD diferentes. Los resultados informaron que no hubo mayor tasa de remisión con T3 que con litio, pero sí mayor tolerabilidad de la hormona tiroidea.
Modafinilo. En 2 estudios aleatorizados, este agente no demostró ser superior al placebo respecto de la resolución de los síntomas depresivos en pacientes con TDM que además presentaban somnolencia o fatiga. Sin embargo, del análisis conjunto de los hallazgos de esos 2 trabajos se concluyó que la potenciación de los ISRS con modafinilo fue superior al placebo para aumentar el tiempo de vigilia y disminuir la sintomatología depresiva. Además, este agente podría ser útil para resolver síntomas residuales, como la hipersomnia.
Buspirona y bupropión. Dos estudios aleatorizados y controlados con placebo demostraron que la buspirona no fue superior al placebo para aliviar los síntomas depresivos en los individuos con TDM que no respondieron al tratamiento con AD. En un grupo de pacientes involucrados en el nivel 2 del estudio STAR*D se investigó el agregado de bupropión o buspirona al tratamiento con citalopram y se encontró que los sujetos tratados con bupropión tuvieron puntaje menor en una escala de autoinforme de síntomas depresivos. La tasa de remisión fue mayor con el agregado de bupropión, pero no resultó estadísticamente significativa.
Metilfenidato. Ninguno de los 2 estudios aleatorizados que estudiaron la eficacia del metilfenidato como terapia de potenciación encontraron diferencias con el placebo en términos de resolución de síntomas depresivos, pero hallaron mayor probabilidad de remisión de síntomas específicos, como la apatía o la fatiga.
Lamotrigina. No demostró ser más eficaz que el placebo, según los resultados de 2 estudios aleatorizados y a doble ciego.
Testosterona. Un estudio informó la eficacia del uso de parches de testosterona como tratamiento adyuvante en hombres con hipogonadismo y depresión resistente al tratamiento con AD.
Mecamilamina. Fue comparada con la utilización de placebo como adyuvante del tratamiento en pacientes que no respondieron al citalopram y resultó eficaz en la disminución de los síntomas depresivos.
Inositol. Un estudio aleatorizado y controlado con placebo no demostró eficacia de este compuesto como adyuvante de la terapia con ISRS.
Estrategias de combinación
La mirtazapina y la mianserina son fármacos con mecanismo de acción similar. Hasta 2009 se realizaron 3 estudios que compararon el tratamiento con ISRS solos e ISRS más mianserina. Estos estudios informaron que la terapia combinada fue más eficaz que la monoterapia con ISRS. Por otro lado, un estudio halló mayores tasas de respuesta y remisión en pacientes tratados con mirtazapina en conjunto con otro AD al ser comparadas con las del grupo placebo. Se encontró, asimismo, mayor eficacia de la combinación de mirtazapina con paroxetina cuando se comparó con la eficacia de la monoterapia con cualquiera de estos dos AD.
Un estudio a doble ciego encontró mayor tasa de remisión en un grupo de sujetos que recibió terapia combinada con desipramina y fluoxetina en relación con los que recibieron uno solo de estos AD.
Conclusiones
De las 4 estrategias farmacológicas disponibles para aumentar la eficacia del tratamiento en pacientes con TDM que no responden a los AD de primera línea, la más estudiada es el uso de antipsicóticos atípicos. Sin embargo, existen datos que sustentan la eficacia de la potenciación o la combinación con otros agentes, como la mirtazapina, la mianserina y los ácidos grasos omega 3. Sobre el litio, la T3 y el modafinilo, la información disponible es contradictoria, en tanto que el uso de testosterona, bupropión, mecamilamina y desipramina parece promisorio, pero son necesarios más estudios sobre su eficacia. Finalmente, existen datos suficientes que sugieren que una estrategia eficaz es el cambio de un ISRS por otro ISRS o por fármacos tales como la mirtazapina, el bupropión o la venlafaxina en pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento antidepresivo.
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